Las células interpretan las señales químicas de forma colectiva

Para decidir si moverse, y adónde dentro del cuerpo, las células deben leer las señales químicas de su entorno. Las células individuales no actúan solas durante este proceso, según dos nuevos estudios con tejido mamario de ratón. En lugar de eso, las células toman decisiones colectivamente después de intercambiar información sobre los mensajes químicos que están recibiendo.

«Las células hablan a las células cercanas y comparan sus notas antes de tomar una decisión», dice Ilya Nemenman, biofísico teórico de la Universidad Emory (Atlanta, EE.UU.) y coautor de ambos estudios, publicados por Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). También han participado científicos de la Universidad Johns Hopkins (Maryland), Yale (Connecticut) y Purdue (Indiana).

Los investigadores descubrieron que el proceso de comunicación celular funciona de manera similar al juego del teléfono escacharrado. «Cada célula habla sólo con su vecina», explica Nemenman en la información de Emory. «Una célula en la posición 1 sólo habla con una célula en la posición 2. Así que la 1 necesita comunicarse con 2 si quiere obtener información de la célula 3».

Y al igual que en el juego de teléfono -en el que una fila de gente susurra un mensaje a la persona de al lado- el mensaje original empieza a distorsionarse a medida que viaja por la línea. Los investigadores encontraron que, en el caso de las células de sus experimentos, el mensaje comienza a ser ilegible después de pasar a través de unas cuatro células, por un factor de aproximadamente 3.

«Construimos un modelo matemático para esta transmisión lineal de información celular y derivamos una fórmula para conseguir la mejor precisión posible», dice Nemenman. «La migración celular dirigida es importante en procesos como el cáncer o el desarrollo de los órganos y tejidos. Otros investigadores podrían aplicar nuestro modelo más allá de la glándula mamaria de ratón y analizar fenómenos similares en una amplia variedad de sistemas sanos y enfermos».

Por lo menos desde 1970, y el trabajo fundamental realizado entonces por Howard Berg y Ed Purcell, los científicos han estado tratando de entender en detalle cómo deciden tomar una acción las células basándose en señales químicas. Todas las células de un cuerpo tiene el mismo genoma, pero pueden hacer cosas diferentes e ir en direcciones diferentes porque miden diferentes señales químicas en su entorno. Esas señales químicas se componen de moléculas que se mueven aleatoriamente a su alrededor.

«Las células pueden detectar no sólo la concentración precisa de una señal química, sino las diferencias de concentración», dice Nemenman. «Eso es muy importante porque para saber en qué dirección moverse, una célula tiene que saber en qué dirección es mayor la concentración de la señal química. Las células detectan este gradiente, que les da una referencia de la dirección en que moverse y crecer».

Berg y Purcell descubrieron el mejor margen posible de error -el límite de detección- para tal detección por gradiente. Durante los siguientes 30 años, los investigadores han establecido que muchas células diferentes, de muchos organismos diferentes, trabajan en este límite de detección. Las células vivas pueden detectar sustancias químicas mejor que cualquier dispositivo hecho por el hombre.

No se sabía, sin embargo, que las células pudieran detectar señales y tomar decisiones de movimiento colectivamente.

«Las investigaciones anteriores se han enfocado normalmente en células cultivadas», dice Nemenman. «Y cuando cultivas células, lo primero que desaparece es la interacción célula a célula. Las células ya no son un tejido en funcionamiento, sino un cultivo de células individuales, por lo que es difícil estudiar muchos efectos colectivos».

Artículos

El primer artículo de PNAS surgió de técnicas de microfluidos en tres dimensiones, del laboratorio de la Universidad de Yale de Andre Levchenko, un ingeniero biomédico que estudia cómo navegan las células; de la investigación sobre el tejido mamario de ratón en el laboratorio en la Universidad Johns Hopkins de Andrew Ewald, un biólogo centrado en los mecanismos celulares del cáncer; y de los métodos de cuantificación de Nemenman, que estudia la física de sistemas biológicos, y Andrew Mugler, un ex becario posdoc en el laboratorio de Nemenman en Emory, que ahora tiene su propio grupo de investigación en Purdue.

Los microfluidos en 3D permitieron a los investigadores experimentan con organoides funcionales o grupos de células. El método no interrumpe la interacción de las células. Los resultados mostraron que el factor de crecimiento epidérmico, o EGF, es la señal que siguen estas células, y que las células no tomaban decisiones sobre qué camino tomar como individuos, sino colectivamente.

«Los grupos de células, trabajando en conjunto, podían detectar diferencias increíblemente pequeñas en los gradientes de concentración -tales como 498 moléculas de EGF en comparación con 502 moléculas- en diferentes lados de una sola célula», dice Nemenman. «Esa precisión es mucho mejor que el mejor margen posible de error determinado por Berg y Purcell, aproximadamente más o menos 20. Incluso en estos pequeños gradientes de concentración, los organoides comienzan a remodelarse y moverse hacia la mayor concentración. Estas células no son sólo detectores óptimos de gradientes. Parecen súperóptimos, desafiando las leyes de la naturaleza».

La comunicación celular colectiva aumenta su precisión en la detección, convirtiendo una línea de cerca de cuatro células en una sola unidad de medición superprecisa.

En el segundo artículo de PNAS, Nemenman, Mugler y Levchenko observaron los límites de la precisión en la detección colectiva de gradientes no sólo espacialmente, sino a lo largo del tiempo. «Planteamos la hipótesis de que si las células seguían comunicándose entre sí durante horas o días, y seguían acumulando información, la precisión podría ir más allá de cuatro células», dice Nemenman. «Sorprendentemente, sin embargo, este no era el caso. Hemos encontrado que siempre hay un límite en lo lejos que puede viajar la información en estos sistemas celulares sin ser ilegible».

Juntos, los dos artículos ofrecen un modelo detallado para la detección colectiva celular de gradientes, verificado con experimentos en organoides mamarios de ratón. El modelo colectivo expande los resultados clásicos de Berg-Purcell sobre la mejor precisión posible de una célula individual, que se mantuvo durante casi cuarenta años. La nueva fórmula cuantifica las ventajas y limitaciones adicionales en la precisión de las células que trabajan colectivamente.

«Nuestros hallazgos no son sólo intelectualmente importantes. Ofrecen nuevas formas de estudiar muchos procesos de desarrollo normales y anormales», dice Nemenman.

Referencias bibliográficas:

David Ellison, Andrew Mugler, Matthew D. Brennan, Sung Hoon Lee, Robert J. Huebner, Eliah R. Shamir, Laura A. Woo, Joseph Kim, Patrick Amar, Ilya Nemenman, Andrew J. Ewald, y Andre Levchenko: Cell–cell communication enhances the capacity of cell ensembles to sense shallow gradients during morphogenesis. PNAS (2016). DOI: 10.1073/pnas.1516503113.

Andrew Mugler, Andre Levchenko, y Ilya Nemenman: Limits to the precision of gradient sensing with spatial communication and temporal integration. PNAS (2016). DOI: 10.1073/pnas.1509597112.