Descubren cómo se determina el sexo de los ratones

Durante el desarrollo prenatal, el cerebro de la mayoría de los animales, incluidos los humanos, desarrolla características específicamente masculinas o femeninas. En la mayoría de especies, algunas porciones de cerebros masculinos y femeninos son de un tamaño diferente, y con frecuencia tienen un número diferente de neuronas y sinapsis.

Sin embargo, los científicos saben poco sobre los detalles de cómo se produce esta diferenciación. Ahora, un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Maryland (EE.UU.) ha iluminado algunos detalles sobre ello.

Margaret McCarthy, profesora y jefe del Departamento de Farmacología, estudió el desarrollo cerebral de ratas recién nacidas, y encontró que la administración de estradiol, un derivado de la testosterona, desencadena un mecanismo por el cual ciertos genes en el cerebro son «desilenciados», lo que les permite iniciar el proceso de masculinización.

Este proceso implica a un grupo de enzimas conocidas como metiltransferasas de ADN, o DNMTs, que modifican el ADN para reprimir la expresión génica.

El artículo se ha publicado en el último número de la revista Nature Neuroscience.

«Nadie había demostrado jamás que es así como funciona el proceso», dice la profesora McCarthy en la nota de prensa de la universidad. Colaboró ​​con Bridget Nugent, que ahora es investigadora de la Universidad de Pennsylvania. «Esto nos da una nueva comprensión de cómo se determina el género en el cerebro».

McCarthy y Nugent también descubrieron que la inhibición de las DNMTs tiene efectos poderosos, incluso fuera de la ventana normal de desarrollo. Durante el desarrollo prenatal hay un marco de tiempo limitado durante el cual el cerebro adquiere características masculinas o femeninas. Los científicos habían pensado que una vez que esta ventana se cerraba, no podía ser reabierta. Pero las dos investigadoras encontraron lo contrario. Consiguieron con éxito transformar el cerebro de una rata hembra después de que la ventana se hubiera cerrado, dándole las características de un cerebro de rata macho.

El proceso

Las investigadoras inyectaron inhibidores de DNMT en una región específica de los cerebros de las hembras, una región conocida como el área preóptica, o POA. En todas las especies que se han estudiado, incluyendo los seres humanos, el POA juega un papel clave en el gobierno de la conducta sexual masculina.

Las inyecciones se produjeron después de la primera semana de vida, el tiempo tras el cual se pensaba que la ventana de la diferenciación sexual del cerebro se cerraba. A pesar de esto, el área preóptica de estos animales se transformó, y adoptó las características estructurales de una rata macho. Las ratas hembra también se comportaron de forma diferente, mostrando el comportamiento sexual de ratas macho típicas. En otro experimento, eliminaron genéticamente el gen DNMT en ratones hembras; estos animales también mostraron patrones de conducta masculinos.

«Físicamente, estos animales eran hembras, pero en su comportamiento reproductivo, eran machos», explica Nugent. «Fue fascinante ver esa transformación.»

Diferencias sexuales

McCarthy ha centrado gran parte de su trabajo en neurociencia en las diferencias sexuales. En investigaciones previas descubrió que diferencias de género y sexo en los niveles de una proteína asociada a la adquisición y desarrollo del lenguaje. Este hallazgo puede estar asociado con los mayores niveles de comunicación entre las hembras de algunas especies.

Curiosamente, el último estudio también ha encontrado que las células inmunes inflamatorias conocidas como microglías parecen jugar un papel en la masculinización, en parte a través de su producción de prostaglandinas, una sustancia neuroquímica normalmente asociada con la enfermedad.

En los últimos años, los científicos se han dado cuenta cada vez más de que el sistema inmunitario es esencial para el desarrollo del cerebro; McCarthy y su grupo son los primeros en demostrar que también es importante para el establecimiento de las diferencias sexuales en el cerebro.

El descubrimiento actual es una pieza más de ese rompecabezas: demostraron que la expresión de enzimas DNMT controlan la expresión de genes que desempeñan un papel en la inflamación y la inmunidad, y también en la diferenciación sexual del cerebro. McCarthy está haciendo ahora una investigación adicional sobre los vínculos entre el sistema inmune y las diferencias de sexo en el cerebro.

Referencia bibliográfica:

Bridget M Nugent, Christopher L Wright, Amol C Shetty, Georgia E Hodes, Kathryn M Lenz, Anup Mahurkar, Scott J Russo, Scott E Devine, Margaret M McCarthy: Brain feminization requires active repression of masculinization via DNA methylation. Nature Neuroscience (2015). DOI: 10.1038/nn.3988