Descubren un circuito neuronal relacionado con la fertilidad femenina y la menopausia

Los científicos saben desde hace un siglo que las hembras se vuelven más activas justo cuando están a punto de ovular, un comportamiento que evolucionó para aumentar sus posibilidades de aparearse cuando son fértiles.

Ahora, un equipo de Universidad de California (UC) en San Francisco ha identificado el circuito neuronal y la vía de señalización que hacen que las hembras sexualmente receptivas de muchas especies aumenten su actividad física en este momento crítico de sus vidas.

El trabajo se realizó en ratones, pero los investigadores esperan que se confirme en humanos, ya que el comportamiento está relacionado con un aspecto fundamental de la vida.

El descubrimiento también ilumina lo que sucede en la menopausia cuando la pérdida de estrógeno interrumpe este circuito de actividad.

En ese momento, tanto las hembras de ratón como las humanas se vuelven más sedentarias, aumentan de peso y desarrollan trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2.

El descubrimiento ofrece la posibilidad de un nuevo tipo de tratamiento para la menopausia que evita los efectos negativos de los estrógenos y dinamiza el circuito neuronal de la actividad femenina con tecnología genética (CRISPRa).

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Cómo funciona el circuito neuronal

Cuando el estrógeno baña el cerebro, interactúa con el receptor de estrógeno α (ERα) para activar un gen llamado Mc4r. Esta interacción produce receptores de melanocortina-4 (MC4R) en la superficie de neuronas sensibles al estrógeno en una parte del cerebro llamada núcleo hipotalámico ventromedial ventrolateral (VMHvl), que regula cómo se usa la energía en las mujeres adultas.

El equipo identificó dos sitios del cerebro en los que ERα se une a Mc4r para regular su actividad, estableciendo así un vínculo claro entre el receptor hormonal y el gen.

Para su sorpresa, el equipo descubrió asimismo que las neuronas VMHvl activadas por este circuito se proyectan en una parte del hipocampo equipada con «células de velocidad» que controlan la rapidez con la que se mueve el ratón.

Estas neuronas se proyectan también en una región del rombencéfalo que media la receptividad sexual y la actividad física.

Gen conocido

El gen en el centro de este circuito, Mc4r, es bien conocido por su papel en la regulación de la energía, el apetito y el peso en las mujeres adultas: las formas mutadas del gen causan obesidad, que es particularmente grave en las mujeres.

El receptor MC4R también es el objetivo de la bremelanotida, que se comercializa con la marca Vyleesi para tratar una afección llamada trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD) en mujeres premenopáusicas.

Para asegurarse de que las neuronas realmente estaban haciendo que los ratones fueran más activos, los investigadores utilizaron una técnica quimiogenética llamada DREADD (Receptores activados exclusivamente por medicamentos de diseño) para hacer que las neuronas VMHvl expresen un receptor que solo podría ser activado por un químico inofensivo agregado a su agua.

Pérdida de peso

Cuando sus neuronas VMHvl se estimularon de esa manera, tanto los machos como las hembras se volvieron más activos y las hembras perdieron incluso casi el 10 por ciento de su peso corporal después de 24 horas de administración continua. La inhibición de estas neuronas tuvo el efecto contrario, haciendo que las mujeres fueran más sedentarias.

Lo mismo sucedió en ratones hembra que carecían de ovarios y habían sido sometidos a una dieta alta en grasas. Una sola instancia de estimulación DREADD revirtió los efectos metabólicos dañinos, tanto del agotamiento de estrógenos como de la obesidad inducida por la dieta. La administración a largo plazo hizo que los ratones obesos adelgazaran drásticamente y mejoraran su salud metabólica en general.

El equipo también utilizó CRISPRa, una técnica que regula al alza la expresión génica sin cambiar el gen en sí, para aumentar la actividad de Mc4r.

Tanto los machos como las hembras se volvieron más activos, pero los efectos fueron más fuertes en las hembras y sus huesos se volvieron más gruesos. Sin embargo, no perdieron peso, probablemente porque también comieron más.

Importancia del estrógeno

Los resultados de este estudio se suman al debate sobre la terapia de reemplazo hormonal para los síntomas de la menopausia. Muchos médicos dejaron de recetarlo después de que un influyente estudio de 2002 descubrió que aumentaba ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio y de mama, así como de coágulos de sangre y accidente cerebrovascular, explican los científicos.

Los autores de esta investigación consideran, a la luz de su descubrimiento, que esta reacción debería ser revisada.

«El estrógeno tiene un efecto profundo en el comportamiento y puede marcar una diferencia en su bienestar», explica la autora principal, Holly Ingraham, en un comunicado.

“Al menos averigüemos qué está haciendo, de modo que tal vez podamos evitarlo y obtener esos efectos positivos del estrógeno de otra manera, mediante otro fármaco, otro objetivo. Hasta que tengamos eso, las mujeres simplemente se quedarán atrapadas con: ‘No vas a tener lo que te hace sentir mejor’. Por eso me apasiona tanto esta investigación», concluye.