Descifran los primeros epigenomas de la leucemia linfática crónica

Científicos españoles de varios centros de investigación han descifrado los primeros epigenomas de la leucemia linfática crónica. Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo, junto con Elías Campo e Iñaki Martín-Subero, ambos de la Universidad de Barcelona, son los responsables de un estudio publicado en la revista Nature Genetics que supone una nueva perspectiva en la investigación del cáncer.

El trabajo, señala la nota de prensa de la Universidad de Oviedo, integra los resultados de la secuenciación completa del epigenoma y del genoma en pacientes afectados de leucemia. Los investigadores identifican las células que originan la enfermedad, descubren nuevos mecanismos moleculares implicados en su desarrollo y mejoran su diagnóstico.

La investigación forma parte del proyecto del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica, que ha contado con la participación de investigadores del Consorcio Europeo Blueprint para el estudio del epigenoma. Durante los últimos dos años, el Consorcio Español ―que se enmarca a su vez dentro del Consorcio Internacional de los Genomas del Cáncer― ha publicado dos destacados trabajos en las revistas Nature y Nature Genetics que han permitido caracterizar el mapa genético de las mutaciones asociadas a la enfermedad.

Enfoque más amplio

Uno de los coordinadores del trabajo, Elías Campo, del Hospital Clínic y la Universidad de Barcelona, recuerda que los estudios previos del Consorcio se habían centrado en el análisis de las mutaciones del genoma implicadas en el desarrollo de la enfermedad. «En este nuevo estudio hemos ampliado nuestra perspectiva al estudio del epigenoma, lo cual nos ha permitido identificar las células que originan la leucemia y nuevos mecanismos que participan en su desarrollo».

«Si en los estudios genéticos anteriores pudimos identificar más de 1.000 genes mutados en la leucemia linfática crónica, el estudio del epigenoma ha revelado más de un millón de alteraciones epigenéticas en esta enfermedad. Este es un hallazgo inesperado e indica que el epigenoma de las células sufre una reprogramación masiva en el proceso de desarrollo del cáncer», ha explicado Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo, el otro coordinador del estudio.

Una de las grandes novedades de este estudio es que se han analizado en paralelo el genoma y el epigenoma. La epigenética se define como la ciencia que estudia el conjunto de mecanismos moleculares que permiten activar o inactivar genes. Como explica López-Otín, «el genoma es un repositorio de información mientras que el epigenoma es el encargado de ejecutar dicha información para el correcto funcionamiento de las células».

Nuevas técnicas

Gracias a las nuevas técnicas de secuenciación masiva del Centro Nacional de Análisis Genómico de Barcelona y la utilización de microarrays de alta densidad, este nuevo estudio ha descifrado por primera vez el epigenoma completo de esta enfermedad con descubrimientos inesperados.

«Hasta la fecha, la mayoría de los estudios de epigenética se centraban en el análisis de una pequeña fracción del genoma que se consideraba relevante para la expresión de los genes. Nuestros hallazgos demuestran claramente que la mayoría de las alteraciones epigenéticas tienen lugar en regiones del genoma que anteriormente no se habían estudiado», remarca el director de la investigación, Iñaki Martín-Subero, de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer.

La investigación aparece pocas semanas después de la publicación de los resultados del Proyecto ENCODE, que indican que la mayoría de regiones del genoma que se consideraban como ‘ADN basura’ contienen en realidad un elevado número de regiones reguladoras de la actividad de los genes. «Al integrar nuestros nuevos datos con los del Proyecto ENCODE nos ha sorprendido observar que la mayoría de las alteraciones epigenéticas en la leucemia tienen lugar en esos nuevos dominios reguladores de la actividad génica», enfatiza Martín-Subero.

Este estudio del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia es un ejemplo de investigación biomédica interdisciplinar en la que han participado especialistas en epigenética, genética, biología molecular, bioinformática, anatomía patológica y hematología clínica. «Esta aproximación integradora y de trabajo en conjunto es una de las claves del éxito de nuestro Consorcio», ha remarcado Elías Campo.

Tres grupos de enfermos

El objetivo del Consorcio es caracterizar en detalle las alteraciones moleculares asociadas a la enfermedad y traducir este conocimiento en un beneficio para los pacientes afectados. El estudio recién presentado ofrece una nueva aproximación para mejorar el diagnóstico de la enfermedad. En palabras del doctor Martín-Subero, «hemos descubierto que los patrones epigenéticos permiten clasificar los pacientes con leucemia linfática crónica en tres grupos con un curso clínico diferente». «Un aspecto muy interesante es que cada grupo clínico de leucemias mantiene una memoria epigenética de la célula de la cual se originó. Las leucemias con peor pronóstico parecen derivarse de linfocitos inmaduros mientras que las menos agresivas se relacionan con linfocitos maduros», ha detallado.

El Consorcio Español para el Estudio del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica está financiado por la Secretaría de Estado de I+D+i del Ministerio de Economía y Competitividad a través del Instituto de Salud Carlos III y se enmarca dentro del Consorcio Internacional de los Genomas del Cáncer (ICGC).

El ICGC se puso en marcha a finales del año 2008 con la participación de 8 proyectos de investigación. Actualmente, agencias de financiación en 15 jurisdicciones de 4 continentes están promoviendo un total de 47 proyectos que ya han iniciado el estudio de 18.000 genomas tumorales. El objetivo del ICGC para los próximos años es el de ampliar este trabajo y analizar el genoma, el transcriptoma y el epigenoma de 500 pacientes afectados con 50 tipos diferentes de cáncer.

Puntos clave del estudio:

– La disponibilidad de secuenciadores de última generación en el Centro Nacional de Análisis Genómico ha permitido caracterizar el epigenoma de la leucemia en un tiempo relativamente corto.

– El análisis del gran volumen de datos generados en este proyecto ha requerido la creación de nuevos métodos que han sido desarrollados principalmente en el grupo de investigación del doctor Martín-Subero y por el grupo de bioinformáticos del Centro Nacional de Análisis Genómico de Barcelona.

-El trabajo de varias décadas en el Hospital Clínic de Barcelona sobre la Leucemia Linfática Crónica ha permitido al consorcio disponer de muestras biológicas y datos clínicos de cientos de pacientes que se han utilizado para definir la relevancia clínica del estudio del epigenoma de esta enfermedad.

-Además de estudiar el epigenoma de 139 pacientes con leucemia linfática crónica, los investigadores han analizado varios subtipos de linfocitos normales de la sangre, lo cual ha permitido identificar el origen celular de los grupos de leucemias con diferente curso clínico.

-El trabajo integrado de expertos en varias disciplinas científicas y médicas ha permitido que este estudio no solo tenga implicaciones en el conocimiento molecular y celular de la leucemia sino que también ha proporcionado datos para mejorar el diagnostico de los pacientes.

Referencia bibliográfica:

Marta Kulis, Simon Heath, Marina Bibikova, Ana C Queirós, Alba Navarro, Guillem Clot, Alejandra Martínez-Trillos, Giancarlo Castellano, Isabelle Brun-Heath, Magda Pinyol, Sergio Barberán-Soler, Panagiotis Papasaikas, Pedro Jares, Sílvia Beà, Daniel Rico, Simone Ecker, Miriam Rubio, Romina Royo, Vincent Ho, Brandy Klotzle, Lluis Hernández, Laura Conde, Mónica López-Guerra, Dolors Colomer, Neus Villamor, Marta Aymerich, María Rozman, Mónica Bayes, Marta Gut, Josep L Gelpí, Modesto Orozco, Jian-Bing Fan, Víctor Quesada, Xose S Puente, David G Pisano, Alfonso Valencia, Armando López-Guillermo, Ivo Gut, Carlos López-Otín, Elías Campo & José I Martín-Subero. “Epigenomic analysis detects widespread gene-body DNA hypomethylation in chronic lymphocytic leukemia”. Nature. 14 octubre, 2012. doi:10.1038/ng.2443