Encuentran una relación entre la reprogramación celular y la leucemia

La capacidad para reprogramar células ha revolucionado la investigación en el campo de las células madre y tiene grandes implicaciones en la mayoría de campos de la biología moderna. Hace una década el científico ganador del premio Nobel Shinya Yamanaka describió un procedimiento que revolucionó la biología de las células madre. Al introducir una combinación de cuatro genes en células humanas en cultivos procedentes de muestras de biopsias, Yamanaka consiguió generar células madre pluripotentes inducidas (iPS) a partir de células maduras de la piel o la sangre.

Las células iPS son muy parecidas a las células madre embrionarias y se pueden transformar de nuevo en células de la piel o de la sangre, pero también en neuronas y otros tipos de células del cuerpo, siendo así candidatas muy atractivas para la medicina regenerativa.

Numerosos laboratorios en todo el mundo están utilizando células iPS derivadas de muestras de pacientes para estudiar sus enfermedades con células cultivadas en una placa en el laboratorio, y desarrollar componentes para tratar la enfermedad. Otros grupos estudian cómo funciona la reprogramación para mejorar los protocolos existentes y generar células iPS de alta calidad para terapias celulares. Hasta ahora, estos estudios se han visto obstaculizados por el hecho que sólo una pequeña parte de las células derivadas de muestras de biopsias de pacientes conseguían convertirse en iPS, y por que aquellas que sí lo hacen, a las que llaman “células de élite”, no pueden ser reconocidas antes de convertirse.

Ahora, un equipo europeo de científicos, liderados por Thomas Graf y su laboratorio del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, han dado un paso adelante en la creación de estas células de élite y han descubierto una conexión sorprendente entre la reprogramación de las células iPS, la formación de la sangre y el cáncer sanguíneo.

En trabajos anteriores, el equipo de Graf descubrió que al introducir una proteína llamada C/EBPa en linfocitos (un tipo de células del sistema inmune) de ratones, éstos se convertían casi por arte de magia en células de élite para ser reprogramadas por el cóctel de Yamanaka.

Juntos, la C/EBPa y los cuatro factores de Yamanaka “encendían” o “apagaban” los genes compactados en la cromatina. La expresión de los genes, es decir, la combinación de genes “encendidos” y “apagados”, es crucial para la reprogramación celular. De modo que para reprogramar células, los genes importantes para las funciones de las células madre deben estar “encendidos”, mientras que los genes importantes para la especialización de las células deben permanecer “apagados”.

El trabajo

En el nuevo trabajo, publicado en la revista Nature Cell Biology, Bruno Di Stefano, del laboratorio de Graf en el CRG, en colaboración con Janus Jakobsen y Bo Porse del Centro de Investigación e Innovación en Biotecnología de la Universidad de Copenhague (Dinamarca), Samuel Collombet y Denis Thieffry de la Ecole Normal Superieure de París, y Michael Wierer y Matthias Mann del Max Planck Institute de Martinsried (Alemania), han encontrado el mecanismo por el que la C/EBPa consigue mejorar la reprogramación.

Los científicos han observado que C/EBPa cambia la cromatina y el conjunto de proteínas o proteoma de los linfocitos B para hacerlos receptivos a la acción de los factores de Yamanaka. “Hemos hecho un gran avance para comprender cómo C/EBPa contribuye a la reprogramación celular y nos permite obtener células de élite de forma mucho más eficiente. También hemos descubierto que estas células de élite creadas de forma artificial son muy similares a los glóbulos blancos de la sangre de la médula ósea, llamados mieloblastos, y que éstos también requieren de C/EBPa para su formación”, explica Graf, en la nota de prensa del CRG.

Es importante tener en cuenta que los mieloblastos son también un tipo de células de élite que desarrollan cáncer: los animales que carecen de C/EBPa son resistentes a la leucemia mieloide aguda puesto que sus mieloblastos no son capaces de “encender” los oncogenes necesarios para la formación del tumor.

Los nuevos estudios muestran que C/EBPa establece una conexión entre la formación de células madre pluripotentes, la especificación de células sanguíneas en la médula ósea y la generación de células cancerígenas mieloides. “Nuestro trabajo arroja luz sobre cómo los cambios en la estabilidad de las proteínas y la accesibilidad de la cromatina influyen en la proliferación celular y el cáncer,” añade Janus Jakobsen.

La investigación ha contado con el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad de España, la Generalitat de Cataluña, la Fundación “La Marató” de Televisión de Cataluña, el Consejo Europeo de Investigación (ERC) mediante la Synergy Grant (4D-Genome), la European Molecular Biology Organisation (EMBO) y la NovoNordisk Foundation.

Referencia bibliográfica:

Di Stefano et al.: C/EBPα creates elite cells for iPS cell reprogramming by upregulating Klf4 and post-transcriptionally increasing Lsd1 and Brd4 levels. Nature Cell Biology (2016). DOI: 10.1038/ncb3326.