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Enfermedades diversas comparten su origen en el «sistema operativo» del ADN

Enfermedades diversas comparten su origen en el «sistema operativo» del ADN

Un estudio de la Universidad de Washington (Seattle, Estados Unidos) ha revelado que el «sistema operativo» del genoma, es decir, la parte del genoma que contiene las instrucciones sobre cuándo y dónde se activan e inhiben los genes, está en el origen común de enfermedades aparentemente muy distintas, como las del sistema inmunológico, diferentes tipos de cáncer, y un gran número de alteraciones neuropsiquiátricas.

Enfermedades diversas comparten su origen en el

Investigadores de la Universidad de Washington (Seattle, Estados Unidos) han determinado que la mayoría de las alteraciones genéticas asociadas a más de 400 enfermedades comunes afectan a los circuitos reguladores del genoma, regiones del ADN que contienen las instrucciones sobre cuándo y dónde se activan e inhiben los genes.

Este descubrimiento supone un gran cambio de paradigma para entender las causas genéticas de una enfermedad y abre nuevos caminos para el desarrollo de diagnósticos y tratamientos. Los resultados del estudio aparecen en el último número de la revista Science, y resumidos en un artículo de SINC.

Según apunta John A. Stamatoyannopoulos, profesor asociado de ciencia genómica y medicina en la UW, “los genes ocupan únicamente una minúscula parte del genoma y la mayoría de los esfuerzos para establecer el mapa de las causas genéticas de una enfermedad se han visto frustrados por signos que apuntaban fuera de los genes. Ahora sabemos que estas señales apuntaban hacia el ‘sistema operativo’ del genoma, cuyas instrucciones están ocultas en millones de lugares en el genoma».

Mapas completos del ADN regulador

Los investigadores utilizaron una sonda molecular especial llamada nucleasa para detectar todas las regiones reguladoras activas en cada tipo de célula. Esta enzima (denominada ADNasa I) corta el genoma por el punto en el que los factores reguladores están unidos al ADN.

El equipo creó mapas completos de todo el ADN regulador en diferentes tipos de células, tratando las células con ADNasa I y analizando el patrón de las secuencias de ADN cortadas con tecnología de secuenciación masiva en paralelo y ordenadores de alto rendimiento. Después, se analizaron con algoritmos avanzados, para revisar los datos y exponer las conexiones anteriormente ocultas entre la alteración genética asociada a una enfermedad y las regiones reguladoras específicas.

Se examinaron en total 349 muestras de células y de tejido. En ellas se incluían muestras de todos los órganos principales, así como 233 muestras de tejido perteneciente a las diferentes fases del desarrollo humano temprano. Descubrieron casi 4 millones de regiones reguladoras distintas, aunque únicamente alrededor de 200.000 se encontraban activas en algún tipo específico de célula.

Información genética de personas enfermas y sanas

Con el objetivo de conectarlas con enfermedades, los investigadores analizaron las variantes genéticas que se habían asociado con las enfermedades a través de estudios de “asociación del genoma completo”, en los que se compara la información genética de personas con o sin una enfermedad o un rasgo determinado.

La comparación de estos datos con los mapas de ADN regulador reveló que el 76% de las variantes asociadas a una enfermedad, en regiones no génicas, están localizadas en el interior o están muy relacionadas con el ADN regulador. “Esto sugiere que muchas enfermedades son consecuencia de cambios en cuándo, dónde, y cómo los genes son modificados, más que en cambios en el propio gen”, apunta el estudio.

Asimismo, el 88% de las regiones reguladoras que contenían variantes del ADN asociadas a enfermedades se encontraban activas en el desarrollo temprano del feto humano. “Muchas de estas variantes están asociadas con enfermedades comunes en adultos, por lo que estos resultados indican que los factores que influyen en el circuito regulador del genoma durante su desarrollo temprano pueden afectar al riesgo de desarrollar determinadas enfermedades en una época posterior de la vida”, explican.

Enfermedades con un circuito regulador común

Otro de los hallazgos de esta investigación apunta a que los cambios de ADN asociados con determinadas enfermedades tienden a producirse en los códigos cortos de ADN reconocidos por las proteínas reguladoras implicadas en procesos fisiológicos que están relacionados con la enfermedad o con los órganos o células afectados por esta.

Por ejemplo, las variantes de ADN asociadas con la diabetes tienden a darse en los códigos reconocidos por proteínas reguladoras que controlan varios aspectos del metabolismo glucídico y la secreción de insulina.

El estudio también reveló un gran número de conexiones adicionales entre variantes genéticas y enfermedades que se encontraban ocultas en los datos existentes de estudios de asociación del genoma completo.

“Muchas enfermedades que no parecen estar relacionadas comparten un circuito regulador común, incluidas las enfermedades que afectan al sistema inmunológico, diferentes tipos de cáncer y un gran número de alteraciones neuropsiquiátricas”, asegura el trabajo.

Otro hallazgo sorprendente fue que estos mapas de circuitos reguladores podrían utilizarse para detectar tipos de células que intervienen en enfermedades específicas sin que resulte necesario contar con un conocimiento previo sobre cómo funciona esta enfermedad.

Así, por ejemplo, se detectó que las variantes genéticas asociadas con la enfermedad de Crohn –un tipo común de enfermedad inflamatoria intestinal – se concentraban en las regiones reguladoras de dos grupos específicos de células inmunológicas.

“La aplicación de este enfoque de forma sistemática facilitará que los científicos identifiquen tipos de células de las que anteriormente se desconocía que participaban en una enfermedad determinada, lo que aumentará nuestro conocimiento del proceso de la enfermedad y probablemente posibilitará nuevas terapias”, concluyen los investigadores. Este proyecto está financiado, entre otros, por el Proyecto ENCODE.

Referencia bibliográfica:

Matthew T. Maurano, Richard Humbert, Eric Rynes, Robert E. Thurman, Eric Haugen, Hao Wang, Alex P. Reynolds, Richard Sandstrom, Hongzhu Qu, Jennifer Brody, Anthony Shafer, Fidencio Neri, Kristen Lee, Tanya Kutyavin, Sandra Stehling-Sun, Audra K. Johnson, Theresa K. Canfield, Erika Giste, Morgan Diegel, Daniel Bates, R. Scott Hansen, Shane Neph, Peter J. Sabo, Shelly Heimfeld, Antony Raubitschek, Steven Ziegler, Chris Cotsapas, Nona Sotoodehnia, Ian Glass, Shamil R. Sunyaev, Rajinder Kaul, John A. Stamatoyannopoulos. Systematic Localization of Common Disease-Associated Variation in Regulatory DNA. Science 337: 1190 – 1195, 7 de septiembre de 2012.

RedacciónT21

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