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Primera terapia génica que alarga la vida en ratones

Primera terapia génica que alarga la vida en ratones

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han probado que es posible alargar la vida de ratones con un tratamiento que actúa directamente sobre los genes, pero que se aplica a animales adultos, y una única vez. Lo han hecho mediante terapia génica, una estrategia nunca antes empleada para combatir el envejecimiento. La terapia, susceptible de ser aplicable en humanos, ha demostrado ser segura y efectiva en ratones, a los que prolonga la vida hasta en un 24% con un solo tratamiento.

Primera terapia génica que alarga la vida en ratones

Diversos estudios han demostrado que es posible alargar la vida media de organismos de numerosas especies, incluidos mamíferos, actuando sobre distintos genes. Hasta ahora eso ha implicado modificar permanentemente los genes de los animales desde la fase embrionaria, algo que no se plantea en humanos.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderados por su directora, Maria A. Blasco, han probado ahora que es posible alargar la vida de ratones con un tratamiento que actúa directamente sobre los genes, pero que se aplica a animales adultos, y una única vez.

Lo han hecho mediante terapia génica, una estrategia nunca antes empleada para combatir el envejecimiento. La terapia ha demostrado ser segura y efectiva en ratones.

Los resultados se han publicado hoy en la revista EMBO Molecular Medicine. Los investigadores del CNIO, en colaboración con Eduard Ayuso y Fátima Bosch, del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), trataron a ratones adultos, de un año de edad; y viejos, de dos años. En ambos casos la terapia génica tuvo un efecto “rejuvenecedor”, escriben los autores.

Los ratones que fueron tratados al cumplir el año vivieron, de media, un 24% más; los de dos años, un 13% más. Además, la terapia mejoró sensiblemente la salud de los animales, retrasando la aparición de enfermedades asociadas a la edad -como la osteoporosis y la resistencia a la insulina- y mejorando los valores de indicadores de envejecimiento, como la coordinación neuromuscular.

La terapia génica aplicada se basa en tratar al animal con un virus cuyo ADN ha sido modificado; los genes virales han sido sustituidos por uno de los genes más importantes para el envejecimiento: el de la enzima telomerasa. La telomerasa repara los extremos de los cromosomas, los llamados telómeros, y al hacerlo frena el reloj biológico de la célula y por ende del organismo. El virus, al infectar al animal, actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células.

Este trabajo “demuestra que es posible desarrollar una terapia génica antienvejecimiento con telomerasa sin aumentar por ello la incidencia de cáncer”, escriben los autores. “Los organismos adultos acumulan daños en el ADN resultado del acortamiento de los telómeros, este trabajo muestra que una terapia génica basada en la producción de telomerasa es capaz de reparar o retrasar este tipo de daño”, añaden.

‘Resetear’ el reloj biológico

Los telómeros son estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, pero de forma limitada en el tiempo: con cada división de la célula, los telómeros se acortan, hasta que se reducen demasiado y ya no pueden desempeñar su función.

Como resultado, la célula deja de dividirse y envejece, o muere. Esto se evita con la telomerasa, que frena el acortamiento de los telómeros o incluso los reconstruye de nuevo. La telomerasa, en esencia, para o resetea el reloj biológico de la célula.

El gen de la telomerasa, no obstante, sólo está activo en la mayoría de las células antes del nacimiento; las células del organismo adulto, salvo excepciones, no tienen telomerasa. La excepción son las células madres adultas y las cancerígenas, que se dividen sin límite y son por tanto inmortales: varios estudios han demostrado, de hecho, que la expresión de telomerasa es clave para la inmortalidad de las células tumorales.

Por esta razón, el riesgo de promover el desarrollo de tumores siempre había supuesto un obstáculo a la hora de plantear terapias antienvejecimiento basadas en la telomerasa.

En 2007, el grupo de Blasco demostró que es posible prolongar la vida de ratones transgénicos -cuyo genoma ha sido modificado de forma permanente en la fase embrionaria- haciendo que sus células expresen telomerasa y, además, genes extra de resistencia al cáncer. Estos animales viven un 40% más de lo habitual y no tienen cáncer.

Resultados sin generar cáncer

Los ratones tratados con la terapia génica ahora ensayada tampoco tienen cáncer. Los investigadores lo atribuyen a que la terapia comienza cuando los animales ya son adultos, y por tanto no tienen tiempo de acumular el número de multiplicaciones aberrantes necesarias para la aparición de tumores.

También es importante el tipo de virus empleado para llevar el gen de la telomerasa a las células. Los autores usaron virus muy seguros, ampliamente usados en terapia génica con un gran éxito en el tratamiento de la hemofilia y enfermedades oculares. Son virus que derivan de otros no patógenos en humanos y que no tienen capacidad para replicarse.

En un comentario en la misma revista, Virgina Boccardi, de la Universidad Segunda de Nápoles, y Utz Herbig, del New Jersey Medical School-University Hospital Cancer Centre, afirman que este trabajo se considera ante todo una “prueba de concepto de que la terapia génica con el gen de la telomerasa es una estrategia factible y en general segura para prolongar la vida en buenas condiciones de salud y tratar enfermedades relacionadas con presencia de telómeros cortos”.

Aunque esta terapia no sea aplicada a humanos contra el envejecimiento, al menos a corto plazo, sí puede abrir una nueva vía al tratamiento de enfermedades relacionadas con la presencia en los tejidos de telómeros anómalamente cortos, como algunos casos de fibrosis pulmonar humana.

Más años de vida saludable

“El envejecimiento hoy no se considera una enfermedad, pero cada vez más los investigadores tendemos a verlo como la causa común de enfermedades como la resistencia a la insulina o las cardiovasculares, cuya incidencia aumenta con la edad. Si tratáramos el envejecimiento de las células, prevendríamos esas enfermedades”, explica Blasco.

Sobre la terapia ensayada en este trabajo, Bosch señala: “Usamos un vector que expresa el gen de interés [telomerasa] durante un largo periodo de tiempo, y por tanto se realizó un tratamiento único. Esto podría ser imprescindible para una terapia antienvejecimiento, ya que cualquier otra estrategia requeriría de una administración constante del fármaco durante toda la vida del paciente, aumentando el riesgo de efectos adversos”.

Referencia

Bernardes de Jesus, B., Vera, E., Schneeberger, K., Tejera, A. M., Ayuso, E., Bosch, F. and Blasco, M. A. (2012), Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. DOI: 10.1002/emmm.201200245

RedacciónT21

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